A Maldição do Câncer no Brasil

A Maldição do Câncer no Brasil

Artigo traduzido por Roberta Monteiro. O original está aqui.

por Sue Armstrong

Pedro Gomez é um homem baixo, de constituição poderosa em seus 60 anos, com o rosto corado e os braços bronzeados de um trabalhador ao ar livre. Está usando uma camisa preta de mangas curtas, jeans e um boné de baseball. Gomez está preocupado com um pequeno caroço em seu dedo, ele diz à médica, à oncogeneticista Maria Isabel Achatz. Pegando a mão dele nas suas para dar uma olhada mais acurada, Achatz fala com ele delicadamente e então se inclina para a frente para inspecionar uma outra pequena lesão atrás de sua orelha.

Gomez é um dos pacientes regulares de Achatz no A. C. Camargo Cancer Center em São Paulo, Brasil. Ele é extraordinariamente suscetível ao câncer. E assim também são os muitos membros de grande sua família; o câncer é tão comum entre eles – e a morte prematura é tão dolorosamente familiar – que até que aprendessem muito recentemente a causa, alguns acreditavam que sua família era amaldiçoada.

A família de Gomez não é a única afetada. A 'maldição' aflige centenas de milhares de pessoas no Brasil. Um dos que tinha um perfil social mais alto era José Alencar, o vice-presidente popular e carismático de Luiz Ignácio 'Lula' da Silva. Alencar morreu em 2011 após ser diagnosticado com câncer em 1997. Ao longo dos anos, como os tumores vinham se espalhando implacavelmente por seu corpo, submeteu-se a várias cirurgias no Brasil e nos EUA, tendo removidos um rim, a maior parte do estômago e pedaços grandes de seu intestino. O vice-presidente falava gentilmente sobre sua doença e usou sua própria experiência para advogar em favor do diagnóstico precoce de câncer.

O que Gomez, Alencar e os outros brasileiros têm em comum é uma única mudança em seu DNA –uma mutação em um gene chamado p53 que enfraquece a habilidade de resistir ao câncer.

O p53 se mostrou sendo o gene mais importante para o câncer, e tem sido uma das áreas de estudo mais populares na história da biologia molecular. Ele foi descoberto em 1979 por David Lane, que trabalhava no Imperial Cancer Research Fund em Londres, e por coincidência exatamente ao mesmo tempo que outros três grupos que trabalhavam independentemente nos EUA e na França, e liderados por Arnold Levine, Lloyd Old e Pierre May. 

p53 é um supressor de tumores. Seu trabalho é nos proteger do câncer certificando-se de que, quando nossas células se dividem como parte do crescimento e da manutenção rotineiros de nossos corpos, elas o fazem sem cometer erros perigosos. Se o DNA – as instruções de operação das células –for danificado ou não for copiado fielmente enquanto se divide para produzir novas células 'filhas', o p53 pára a célula e a envia para a equipe de conserto antes de permitir que a célula dividida continue. Se o dano no DNA for irreparável, o p53 coloca a célula em um estado de 'senescência replicativa', assim ela não pode dividir-se outra vez; ou instrui a célula a cometer suicídio a fim de que não saia do controle.

Quando refletimos que, em uma expectativa de vida média, uma pessoa passará por 10 mil trilhões de divisões de células, e que basta apenas uma célula trapaceira para iniciar um tumor, a importância deste gene fica clara. Por causa de seu papel vital no controle de qualidade, David Lane apelidou o p53 de 'o guardião do genoma'. O próprio gene é desabilitado por uma mutação ou por algum outro mecanismo defeituoso em praticamente todos os casos de câncer em humanos.

Mais frequentemente esse dano no p53 ocorre espontaneamente nas células individuais ou nos tecidos que aguentaram alguns danos ao longo da vida, e isso pode colocá-lo no caminho para o câncer – um risco que aumenta quanto mais a pessoa vive. Mas algumas pessoas nascem com o p53 corrompido em cada célula de seu corpo, e são extremamente vulneráveis ao câncer desde jovens. 

A síndrome de Li–Fraumeni, como é chamada a doença (foi descrita pela primeira vez por Frederick Li e Joseph Fraumeni em 1969), tem diversas características notáveis. As pessoas afetadas são particularmente inclinadas a desenvolver sarcoma de partes moles e dos ossos, câncer no cérebro e de mama, leucemia, e carcinomas da glândula suprarenal. Geralmente desenvolvem câncer excepcionalmente jovens, e até o começo dos anos 2000, quando Maria Isabel Achatz começou a clinicar pacientes em sua clínica do oncogenética, a Síndrome de Li-Fraumeni era considerada muito, muito rara.

Quando jovem, Achatz deixou sua família no Rio para estudar arte em Paris. Mas uma viagem para a Índia com colegas estudantes durante uma folga da faculdade foi uma experiência transformadora. Ao visitar uma colônia de leprosos em um local remoto no deserto na fronteira de Kashmir, ela se encontrou com a missionária que comenadava: Madre Teresa. “Foi um encontro incrível, e eu pensei, `Bem, eu preciso voltar e para fazer alguma coisa [que valha mais a pena],'” diz Achatz. Em seu retorno ao Brasil estudou Medicina, optando por especializar-se em Genética.

Entre os primeiros pacientes que atendeu na clínica, havia um número de pessoas que tinham sofrido múltiplos tipos de câncer, frequentemente começando na infância, e seus tumores eram típicos dos cânceres vistos mais comumente em pessoas com Síndrome de Li-Fraumeni. Além disso, quando desenhou as árvores genealógicas detalhadas com seus pacientes – prática rotineira no aconselhamento genético de determinadas doenças – ela descobriu traços de câncer entre seus parentes, alcançando frequentemente gerações passadas. Eles tinham todos os sintomas da Li-Fraumeni, mas Achatz estava perplexa: “Isso realmente me atingiu porque era considerada uma síndrome muito rara no mundo. Havia somente 280 famílias descritas na literatura médica daquele tempo, e eu tinha 30. Então pensei, "Ou eu estou diagnosticando em excesso ou algo único está acontecendo aqui."

Seus colegas no Brasil ficaram tão intrigados quanto ela ao ver o que ela tinha encontrado em sua clínica, e a incentivaram para que contasse sua história em uma conferência sobre o câncer na França, em 2002. Lá Achatz chamou a atenção de Pierre Hainaut, um belga alto, de óculos, que trabalhou na World Health Organization's International Agency for Cancer Research em Lyon. Hainaut era curador de uma base de dados de todas as mutações diferentes no gene p53 já registradas na literatura médica, e dos tipos de câncer com o quais cada mutação era associada. Ciente de seus registros da raridade extrema da Síndrome de Li-Fraumeni, ele ficou fascinado com os estudos de caso de Achatz. Ele persuadiu a jovem doutora a retornar a França com amostras de sangue de seus pacientes brasileiros e a trabalhar com ele para identificar exatamente o que havia de errado com aqueles genes p53. 

Os dois investigadores tiveram algumas surpresas. Muito poucos pacientes tiveram mutações clássicas do p53 associadas com os casos conhecidos da Li-Fraumeni no mundo; a conclusão inicial de Achatz era que ela tinha diagnosticado errado a Síndrome. Mas um exame mais acurado revelou que muitos pacientes tinham uma mutação no gene p53 que estava fora dos pontos mais comuns que eram conhecidos por sofrer danos. Além disso, todos os pacientes com esta mutação única carregavam exatamente a mesma cópia do gene. 

A uns 1.200 quilômetros ao sul de São Paulo, Patricia Prolla – uma oncogeneticista que trabalha em Porto Alegre – também estava encontrando um número incomum de pacientes com a Síndrome de Li-Fraumeni. E quando evidenciou-se que estes tinham a mesma mutação do p53 que os pacientes de Achatz, Prolla e Hainaut resolveram pesquisar sobre a prevalência na população geral. Eles testaram o sangue de uma grande amostra de mulheres aparentemente saudáveis registradas em um programa de prevenção de câncer de mama na clínica de Porto Alegre e descobriram que, notavelmente, quase 1 em cada 300 tinha o gene p53 defeituoso. Este brilhante resultado foi confirmado por um programa de triagem entre quase 200 mil bebês recém nascidos no Paraná, onde os doutores têm encontrado taxas especialmente elevadas de câncer da glândula suprarenal em crianças pequenas. Outra vez, foi ligado à mesma mutação no p53. 

“Isso significa que a população do sul e sudeste brasileiros tem um número imenso de portadores da Li-Fraumeni, provavelmente mais de 300 mil,” diz Achatz. "As pessoas apenas não estão cientes disto, então provavelmente muitos cânceres que estão ocorrendo na população em geral são devidos a esta mutação e as pessoas apenas não percebem.” 

E não é apenas no Brasil. Muito recentemente, a mesma mutação do p53 foi encontrada também no vizinho Paraguai, onde os geneticistas testaram aleatoriamente 10 mil amostras de sangue de bebês recém nascidos. Os resultados sugerem que milhares de pessoas podem estar vivendo com a Síndrome de Li-Fraumeni. 

Se milhares de pessoas compartilham uma mutação genética idêntica, não é coincidência. Deve ter havido um 'descobridor', um homem (assim se acredita) com a Síndrome de Li-Fraumeni que passou seu gene mutante para sua prole, girando a roda gerações abaixo. 

Nós não sabemos o nome deste portador original, o antepassado comum de todos os portadores de hoje, nem de onde veio – ele pode ter sido um imigrante europeu. Acredita-se que o gene danificado viajou ao longo das rotas abertas da costa ao interior por exploradores, colonizadores e militares. Uma noção interessante é que o descobridor era um tropeiro, alguém de um grupo de comerciantes que viajavam de mulas entre os assentamentos, carregando bens, notícias e correio, nos séculos XVII e XVIII. Longe de casa na maioria das vezes, um tropeiro provavelmente tinha uma fila de namoradas pela estrada, oferecendo uma oportunidade ideal para passar seus genes. Uma das maiores famílias com Li-Fraumeni de Achatz consegue seguir sua história até um antepassado tropeiro . 

Porém, Hainaut acredita que um candidato mais provável para ser esse 'paciente zero' seria um militar ou um bandeirante – um dos rudes aventureiros que invadiram o interior para comercializar escravos nativos e para procurar minerais preciosos. Quando o ouro foi descoberto no século XVII, a corrida começou para reivindicar o território para Portugal antes que a Espanha pudesse fazer. Ambos os bandeirantese empregados do governo seguiram com intenções febris, criando novas rotas para o interior e novos assentamentos ao longo do caminho. Um mapa de distribuição da mutação corresponde com estas rotas. 

Se o descobridor estivesse carregando uma das mutações do p53 clássicas da Síndrome de Li-Fraumeni, seria improvável que seus genes se espalhassem assim distante. O risco de desenvolver câncer em pessoas com tais mutações é aproximadamente 90%, e quem nasce com tais genes prejudiciais têm uma probabilidade muito reduzida de gerar uma família. (Esta é uma das razões pelas quais tão poucos casos tinham sido registrados na literatura médica quando Achatz começou a diagnosticar a Síndrome em sua clínica.) O risco de câncer para aqueles com a mutação brasileira é de 50% a 70% e, paradoxalmente, é este fator mais ameno que o permitiu de se espalhar assim e de afetar tantas pessoas. A maioria dos portadores sobrevive o suficiente para passar o gene para suas crianças, e alguns nunca chegam a desenvolvem o câncer. 

O A. C. Camargo Cancer Center está localizado em uma vizinhança pequena em São Paulo, com ruas estreitas, lojas pequenas e restaurantes na calçada. Em seus modernos laboratórios, que dominam o horizonte, está armazenada a maior coleção de amostras de tumores da região – 30 mil pedacinhos de tecido preservados em blocos da cera de parafina, meticulosamente etiquetados e arquivados em armários. 

Estudando estas amostras de tumor, Achatz e seus colegas estão tentando compreender como p53 trabalha nas pessoas além do laboratório ou de ratos, e como o câncer se desenvolve quando o gene pára de funcionar corretamente. Por exemplo, um dos pacientes de Achatz é uma mulher que, aos 18, já desenvolveu 14 tumores diferentes. Amostras foram feitas a partir de muitos destes tumores, e agora os pesquisadores podem examinar as diferenças entre o DNA do tecido canceroso e o das células normais da mulher.

Enquanto isso, uma colega de Achatz no A. C. Camargo, Fernanda Fortes, quer saber porque as crianças com a mutação brasileira do p53 têm risco pelo menos 10 vezes mais elevado de câncer da glândula suprarenal do que a população geral. E, como não são todas as crianças com a mutação que desenvolvem este câncer, o que inclina a balança para aqueles que desenvolvem? Analisando tantas amostras de tecido destas crianças quanto possível, Fortes espera descobrir. Ela já sabe que a acidez em suas células tumorais é mais elevada do que o normal. E ela sabe que isso é significativo - mas quão significativo? É esta acidez mais elevado uma causa ou uma conseqüência do malignidade ?

Esta é parte de um tópico muito maior que está empolgando a comunidade de pesquisa do p53 agora: o papel do metabolismo no câncer, porque sabe-se que o supressor de tumor é um jogador principal nesta arena também.

Que o metabolismo em células cancerosas é altamente anormal não é uma descoberta nova. Em meados de 1920, o biólogo e médico alemão Otto Warburg observou que as células cancerosas consomem glicose em uma taxa enorme. Ele descobriu que enquanto a maioria das células normais quebram a glicose e manobram seus produtos para a mitocôndria – a casa de energia da célula – onde são queimados na fornalha para produzir energia, as células tumorais suprimem parcialmente a atividade das mitocôndrias e usam muita glicose para criar blocos de novas células. Este processo metabólico, conhecido como glicólise aeróbica, consome quase 20 vezes mais glicose do que a respiração mitocondrial precisa para produzir a energia que as células necessitam – daí o apetite voraz das células cancerosas pela glicose.

Warburg acreditava que este metabolismo alterado era a causa do câncer, e publicou isso em um artigo em 1956. Mas sua teoria provocativa foi rapidamente ofuscada pela revolução da biologia molecular, conforme os excitados cientistas começaram a procurar as causas de tudo em nosso DNA. O apetite excessivo pela glicose (o chamado "Efeito Warburg"), disseram, era uma consequência da transformação maligna das células, não uma força motriz. Mas agora as evidências indicam que o metabolismo tem uma parte ativa no desenvolvimento do tumor. O trabalho recente no p53 particularmente, diz Hainaut, aponta para o fato de que os fatores metabólicos são “absolutamente fundamentais à biologia do câncer”.

Já havia indícios em meados dos anos 90 de que o p53 estava envolvido no metabolismo, mas não estava tão claro como isso se encaixava na figura do gene, enquanto supressor de tumores. Em 2005, entretanto, os cientistas do US National Institutes of Health compararam a resistência de ratos normais com a de ratos cujo gene p53 tinha sido suprimido. Os ratos foram colocados em um balde de água, e aqueles que aos quais faltava o p53 afundaram muito mais rapidamente do que normais: claramente tinham dificuldade em gerar energia suficiente para se manter a tona. Então, o que estava acontecendo?

Em seu laboratório no Glasgow’s Beatson Institute, Karen Vousden e seus colegas pesquisadores descobriram que, no curso normal dos eventos, o p53 tem um papel sutil por trás das cenas. Não se trata de apenas de vigiar e esperar para parar ou matar células potencialmente perigosas, mas na verdade trata-se de ajudar as células a evitar ou a sobreviver a coisas que podem danificá-las – isto é, coisas que podem provocar sua resposta anti-tumor. Em outras palavras, o p53 está jogando um jogo duplo: promove a sobrevivência sob algumas circunstâncias, mas quando ele sente que as coisas vão sair de controle, ele chama o esquadrão da morte.

A maneira com que o p53 promove a sobrevivência, explica Vousden, é como um regulador metabólico, ajudando as células a lidar com as flutuações na fonte de combustível. “Isso pode ser algo que acontece o tempo todo, e você não quereria necessariamente matar cada célula que apenas transientemente não tem glicose suficiente. Então, nessas situações, fica bem claro que o p53 ajuda as células a sobreviverem. E faz isso permitindo que a célula reorganize seu metabolismo.”

Como um regulador básico do metabolismo, o p53 ajuda as células a resistirem à ingestão descontrolada de glicose e a Efeito Warburg ineficiente, exceto em emergências. Ajuda também a se livrar dos radicais livres – os corrosivos subprodutos da queima de açúcar para obter energia nas mitocôndrias – assim, incentiva a sobrevivência das células, limitando os danos que estas partículas podem fazer ao DNA. Mas se o supressor de tumor não estiver trabalhando, os radicais livres prejudiciais podem se proliferar, e as células corrompidas estão livres para sequestrar o maquinário metabólico e ligar o interruptor da glicólise, que impulsiona enormemente sua habilidade de se replicar. Este é o início do câncer.

Esta linha de pesquisa das anormalidades metabólicas do câncer oferece alguns prospectos sedutores para os pacientes. Por exemplo, e se nós pudessemos invadir o armário de medicamentos com as drogas que já existem para doenças metabólicas e as redirecionássemos como novos tratamentos para o câncer? "Você nem precisaria de fazer testes clínicos por segurança," aponta Vousden, "porque essas drogas já são usadas em milhares de seres humanos por anos."

É uma ideia que muitos laboratórios em torno do mundo, incluindo o seu próprio e o do Hainaut na França, estão explorando já com a metformina, a droga mais extensamente prescrita para diabete, que mira no metabolismo de glicose defeituoso. Pessoas com diabetes geralmente têm risco aumentado de câncer, mas os médicos começaram a observar que o risco de câncer em usuários de metformina a longo prazo parecem ser mais baixos do que os da população não-diabética. A droga pode ter um efeito protetor? As experiências de laboratório mostraram que certamente é tóxica para as células de câncer.

“Há o lado bom e o lado ruim,” alerta Hainaut. “A metformina é fácil de ser introduzida no tratamento do câncer porque já está no mercado e há muita experiência em dá-la aos pacientes: é segura, aprovada, fácil de administrar. Tem todas as características para uma mãozinha rápida no tratamento do câncer se tiver um efeito positivo. Mas em termos de tratar a queda por glicose das células cancerosas, não é tão forte.” 

A metformina já está sendo testada fora do laboratório, com experimentações clínicas em pacientes com câncer em muitos centros pelo mundo, e Hainaut está incentivando Achatz a tentar isso com os alguns de seus pacientes também. Mas os médicos e cientistas estão igualmente cientes da delicadeza de sua pesquisa entre as famílias com Li-Fraumeni no Brasil, e do perigo de criar esperanças prematuras em pessoas desesperadas por descobertas. 

Desde a identificação do gene mutante p53 em tantos membros da grande família de Pedro Gomez, eles tem se esforçado – cada um em sua própria maneira – para lidar com as implicações disso para eles mesmos e para seus entes queridos. O irmão de Gomez, prefeito de uma cidade pequena nos arredores de São Paulo, fez exame de sangue mas se recusou a saber sobre os resultados. Somente quando sua filha foi diagnosticada com câncer de mama na véspera de seu casamento, é que ele percebeu que não poderia se esconder da verdade. O casamento foi adiado enquanto ela se recuperava de uma mastectomia dupla, e hoje ela força seu pai a acompanhá-la à visita anual ao A. C. Camargo. 

Duas das sobrinhas do prefeito também são portadoras do gene mutante. Uma deles diz sobre seu diagnóstico, “Mudou minha vida para sempre; me deixou realmente doida.” Ela teme seus check-ups anuais, que consomem tempo, são invasivos e estressantes enquanto aguarda os resultados, sempre esperando más notícias, tendo perdido sua mãe para o câncer de mama. Ela teme por seu filho mais novo, que ainda não foi testado, e se assusta com a moralidade de ter mais filhos, que ela e seu marido querem muito, e com a possibilidade de perder seus ovários, útero ou mamas antes que possa tê-los. Sua prima, que também quer ter filhos, é mais filosófica: o que tiver que ser, será, ela dá de ombros. Quando recebeu a notícia de que tinha a mutação, o choque que pode ter sentido por ela e por seu pai, que recebeu os resultados ao mesmo tempo, foi suprimido pela preocupação de uma mãe com sua família. 

Achatz está perfeitamente ciente da luta emocional das famílias com Li-Fraumeni que ela vê diariamente em sua clínica. “Está muito claro para mim que estou na ciência para tratar meus pacientes,” ela diz. “Tudo que eu faço volta em como os afeta.” 

Então, quais os prospectos sobre a droga do diabete? “Entre partir do princípio que a metformina funciona nos seres humanos e saber como entregá-la nas condições corretas ainda há uma porção de etapas,” alerta Pierre Hainaut. “Mas estou seriamente esperançoso de que vai funcionar – pelo menos para os brasileiros.”