Dietas cetogênicas e câncer - parte II

DIETA CETOGÊNICA E CÂNCER

(Parte dois) A primeira parte está AQUI
Essa é a segunda parte do artigo sobre dieta cetogênica. Sem dúvida é bastante técnico. Mas irá ser muito útil a vários interessados

Mecanismo proposto de ação da dieta cetogênica no câncer

Metabolismo mitocondrial e câncer

A maioria das terapias contra o câncer são projetadas para as diferenças metabólicas e fisiológicas existentes entre as células do câncer e as normais. Comparado com as células normais, as células cancerosas têm um aumento do metabolismo da glicose, bem como alterações no metabolismo oxidativo mitocondrial que se acredita ser o resultado do estresse oxidativo metabólico crônico [3,4,45] (Figura 2). As mitocôndrias estão envolvidas na regulação da produção de energia celular através do processo de fosforilação oxidativa onde a atividade da cadeia de transporte de elétrons (CTE, também chamada de cadeia respiratória) é usada na geração de ATP celular [46]. Na CTE mitocondrial, os elétrons são transferidos através dos complexos I-IV, resultando na geração de um gradiente de prótons trans-membrana que é acoplado à produção de ATP através da ATP sintase (complexo V).

Estudos têm demonstrado maior prevalência de mutações do DNA mitocondrial, bem como alterações na expressão de proteínas mitocondriais de codificação nuclear em muitos cânceres humanos [47,48,41], incluindo cabeça e pescoço [50], próstata [51], ovário [52], e câncer de fígado [53]. Dados anteriores sugerem que a susceptibilidade do DNA mitocondrial a mutações deve-se em grande parte ao aumento dos níveis de ROS (espécies reativas de oxigênio) nesta organela [6], [49], [54], [55], [56] e [57]. Além disso, estudos recentes demonstraram que as células cancerosas de mama e do cólon demonstram níveis de estado estacionário significativamente aumentados de ROS em relação ao cólon normal e às células da mama [3]. Essas diferenças foram ainda mais acentuadas na presença de bloqueadores de CTE mitocondriais, sugerindo que a disfunção da CTE mitocondrial como a principal fonte de produção elevada de ROS em células cancerosas. Em geral, há literatura substancial indicando que há um aumento significativo no O2 • - e H2O2 intracelular nas mitocôndrias das células cancerígenas em relação às células normais e que isso poderia representar um alvo para o aprimoramento da terapia do câncer [5], [7], [9] , [10], [11], [12], [13], [14], [16] e [17].

Figura 2

Comparação do metabolismo normal de células e células tumorais em uma dieta americana (normal diet) e uma dieta cetogênica. Relativamente às células normais, tem sido formulado hipóteses de que as células tumorais terem aumentado as mutações do DNA mitocondrial, bem como alterações na expressão de proteínas mitocondriais codificadas nucleares, resultando num aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) durante a respiração mitocondrial. Aumento de ROS das células tumorais aumenta a dependência das células tumorais do metabolismo da glicose, resultando na geração de NADPH e piruvato através do desvio da pentose fosfato e piruvato a partir da glicólise. O NADPH e o piruvato reduzem os hidroperóxidos. As dietas cetogênicas diminuem a capacidade das células tumorais de produzir NADPH porque, na maioria dos tecidos, o metabolismo de gordura é incapaz de sofrer a gluconeogênese para formar glicose-6-fosfato (G-6-P) necessário para entrar no shunt de pentose fosfato. Assim, dietas cetogênicas devem aumentar ainda mais o stress oxidativo em células tumorais relativamente às células normais, limitando a regeneração de NADPH.

Dependência da glicose das células cancerosas

A glicólise faz o intermédio entre a degradação enzimática da glicose em piruvato, que na presença de oxigênio é convertido em acetil-CoA e entra no Ciclo de Ácido Cítrico nas mitocôndrias. Na ausência de oxigénio, o piruvato é convertido alternativamente em lactato. As células normais ligam a produção de piruvato à respiração mitocondrial para gerar eficientemente ATP através de fosforilação oxidativa e normalmente demonstram baixos níveis de glicólise, bem como a produção de lactato. Em contraste com as células normais, as células cancerosas demonstram um aumento do consumo de glicose, mesmo na presença de oxigênio [1], o que foi sugerido ocorrer por causa da respiração mitocondrial defeituosa que requer glicólise aumentada como resposta compensatória.

Numerosos estudos com animais nos últimos 60 anos não só confirmaram a observação do aumento do consumo de glicose em células cancerosas, como também demonstraram a importância da glicose para a sobrevivência e metástase do tumor. O fluxo de substratos que produzem energia através de carcinomas de cólon em pacientes demonstrou que a captação líquida de glicose e liberação de lactato por tumores malignos excede as taxas de câmbio periféricas não malignas em 30 e 43 vezes, respectivamente, enquanto não existiam diferenças significativas entre tumor e tecido periférico quanto aos ácidos graxos ou cetonas. O FDG PET demonstra conclusivamente que a maioria dos carcinomas humanos tem uma demanda aumentada de glicose quando comparada ao tecido normal circundante [58].

Além da glicólise aeróbia anormal, as células cancerosas têm aumentado a atividade da via pentose fosfato [3], [59]. A via de pentose fosfato oxida glicose para produzir duas moléculas de nicotinamida adenina dinucleotídica fosfato (NADPH) e ribose-5-fosfato. A NADPH atua como um cofator para o sistema de glutationa / glutationa peroxidase, bem como o sistema de tioredoxina / tioredoxina peroxidase [60]. Estes sistemas tiol são responsáveis ​​pela desintoxicação do H2O2 e peróxidos orgânicos, mantendo assim o equilíbrio redox pela prevenção e reparação de danos oxidativos.

Sabe-se que o metabolismo da glicose desempenha um papel importante na desintoxicação de peróxidos tanto pela formação de piruvato (que capta peróxidos diretamente através de uma reação de desacetilação) como pela regeneração do cofator redox NADPH. Estudos anteriores mostraram que a privação de glicose seletivamente causa estresse oxidativo e toxicidade em células cancerosas humanas em relação às células normais, que é revertida após a adição de superóxido e varredores (scavenger) de peróxido [2,3]. Além disso, muitos estudos in vitro e in vivo têm investigado com sucesso o uso de inibidores glicolíticos para causar toxicidade seletiva de células cancerígenas através de um mecanismo envolvendo estresse oxidativo metabólico [3], [7], [61], [62], [63], [64] e [65].

Dietas cetogênicas aumentam o estresse oxidativo das células cancerosas

As dietas cetogênicas podem atuar como uma terapia adjuvante para o câncer por dois mecanismos diferentes onde ambos aumentam o stress oxidativo dentro das células cancerosas. O metabolismo lipídico limita a disponibilidade de glicose para a glicólise restringindo a formação de piruvato e  de glicose-6-fosfato que pode entrar na via de fosfato de pentose formando NADPH necessário para a redução de hidroperóxidos (Figura 2). Além disso, o metabolismo lipídico força as células a derivar sua energia do metabolismo mitocondrial. Uma vez que se acredita que as células cancerosas têm CTEs mitocondriais disfuncionais resultando em um aumento de uma redução de elétrons de O2 levando à produção de ROS, as células cancerosas serão preditas para experimentar seletivamente stress estresse oxidativo, em relação às células normais, quando o metabolismo da glicose é restrito no caso de alimentação por dietas cetogênicas (Fig. 2). Semelhante ao metabolismo de gordura, a produção de energia derivada de proteínas, tal como na glutaminólise, força as células a derivar a sua energia a partir do metabolismo mitocondrial e espera-se que aumente o estresse oxidativo das células de câncer. No entanto, muitos aminoácidos entram no Ciclo do Ácido Cítrico através de alfa-ceto-glutarato que podem sofrer gluconeogênese permitindo a produção de NADPH. Assim, o metabolismo proteico pode não levar aos mesmos níveis de aumento do estresse oxidativo das células tumorais como pelo metabolismo das gorduras.

A evidência de que as dietas cetogênicas aumentam o estresse oxidativo das células cancerosas está presente clinicamente e em modelos animais. Os humanos diabéticos hipercetóticos têm um nível mais elevado de peroxidação lipídica nos glóbulos vermelhos e uma diminuição significativa na glutationa celular em relação aos controles diabéticos cetônicos normais [66]. Jain et ai. também encontraram índices elevados de peroxidação lipídica em células endoteliais humanas cultivadas tratadas com acetoacetato [66]. Acetoacetato também foi reconhecido em esgotar a glutationa celular e aumentar peróxidos intracelulares em hepatócitos de rato primários [67]. A exposição crônica ao β-hidroxibutirato mostrou aumentar a produção de ROS em cardiomiócitos [68]. A combinação de uma dieta cetogênica com oxigenoterapia hiperbárica reduziu a taxa de crescimento tumoral, aumentou o tempo médio de sobrevivência e aumentou o beta-hidroxibutirato em comparação com os controles em um modelo de câncer metastático de camundongo. Assim, combinar uma dieta cetogênica com oxigênio hiperbárico pode aumentar ainda mais o stress oxidativo dentro das células tumorais. Além disso, animais com xeno-enxertos de câncer de pulmão alimentados com dieta cetogênica e tratados com quimioterapia e radiação aumentaram a proteína modificada 4-hidroxi-2-nonenal (4HNE) em relação aos tumores tratados com quimioterapia e radioterapia isoladamente. 4HNE é um produto de peroxidação lipídica que danifica proteínas através da formação de adutos (produto da adição direta de duas ou mais moléculas diferentes, resultando em um único produto de reação contendo todos os átomos de todos os componentes iniciais e esse resultado é considerado uma espécie molecular distinta) e é, portanto, tanto um marcador de danos lipídicos e de proteínas durante o estresse oxidativo.

UM CARDÁPIO COM MENU CETOGÊNICO

Conclusões

Apesar dos recentes avanços na quimio-radiação, o prognóstico de muitos pacientes com câncer continua pobre e os tratamentos mais atuais são limitados por eventos adversos graves. Portanto, há uma grande necessidade de abordagens complementares que tenham limitada toxicidade para o paciente e ao mesmo tempo um aumento seletivo das respostas terapêuticas ao câncer versus tecidos normais. As dietas cetogênicas poderiam representar uma manipulação alimentar que seriam rapidamente implementadas no objetivo de explorar as diferenças metabólicas oxidativas inerentes células cancerosas e células normais para melhorar os resultados terapêuticos através do aumento seletivo do stress oxidativo nas células cancerosas.

Embora o mecanismo pelo qual as dietas cetogênicas demonstram efeitos anticancerígenos quando combinados com radio-quimioterapias padrão não tenham sido totalmente elucidados, os resultados pré-clínicos demonstraram a segurança e a eficácia potencial da utilização de dietas cetogênicas em combinação com radio-quimioterapia para melhorar as respostas em modelos de câncer em murinos (ratos). Esses estudos pré-clínicos têm proporcionado o estímulo de estender o uso de dietas cetogênicas em ensaios clínicos de fase I que estão atualmente em curso.

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Postado há 1 week ago por Jose Carlos Brasil Peixoto