Professor Palio

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segunda-feira, 25 de abril de 2016

Antioxidantes - um modelo imperfeito

Espécies Reativas de oxigênio nas Doenças:

Refutando um conceito convencional

Resumo:

A produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio intracelular tem sido há longo tempo proposta como o condutor de uma modificação deletéria aleatória de macromoléculas (ou seja: ácidos nucleicos, proteínas) com o desenvolvimento progressivo associado de doenças sistêmicas (por exemplo, diabetes, doença de Parkinson), bem como contribuir para o processo de envelhecimento. Os ânions superóxido (peróxido de hidrogênio) e o óxido nítrico (peroxinitrito) compreendem como segundos mensageiros de sistemas regulados pró-oxidantes intracelulares, com locais específicos sub-celulares de produção e são essenciais para a função normal do metaboloma (contexto metabólico) e da eletro-fisiologia celular. Temos postulado que a formação do ânion de superóxido e o peróxido de hidrogénio do produto metabólico, e o óxido nítrico, não levam condicionalmente a danos aleatória das espécies macromoleculares, tais como ácidos nucleicos ou proteínas. Sob condições fisiológicas normais, a sua produção é intrinsecamente regulada o que é muito mais consistente com o seu objetivo como segundo mensageiro funcional. Nós ainda propomos que o conceito de que a administração por via oral de pequenas moléculas antioxidantes como uma terapia de revogar a atividade dos radicais livres (para controlar o estresse oxidativo) é uma quimera. Da mesma maneira, consideramos que os radicais livres não são os importantes e devastadores personagens para o desenvolvimento das doenças crónicas ou para o processo de envelhecimento.

Introdução

Numerosos compostos, que têm sido isolados a partir de alimentos, nutrientes e medicamentos à base de plantas, geralmente definido como antioxidantes, têm sido promovidos como moléculas que podem eficazmente contrabalançar o excesso de produção de radicais livres produzidos por reações de oxidação intracelulares na expectativa de melhorar sintomas de doenças crônicas. Tem sido relatado que o corpo pode funcionar eficazmente com baixos níveis de radicais livres, mas se houver uma sobrecarga de espécies reativas de oxigênio (ROS) e ou espécies reativas de nitrogênio (RNS), então, em seguida, haverá um risco aumentado de desenvolver diabetes, doença renal crônica, doença cardíaca, câncer e outras crônicas doenças. Nós temos desafiado a teoria dos antioxidantes/radicais livres das doenças crônicas e do envelhecimento e propomos a ideia de que existe um requisito essencial de radicais livres que é consistente com as suas funções de segundo mensageiro intracelular (1-3), um fato que raramente é reconhecido em tais estudos.

Os suplementos antioxidantes estão entre os incontáveis produtos mais populares promotores de saúde no mundo, com um patrimônio líquido de bilhões de dólares em vendas globais sem a necessidade de prescrição de um profissional de saúde (4,5). A motivação para este afluxo de alto valor de mercado é amplamente baseada em modelos in vitro de investigação, desenvolvidos para demonstrar que os radicais livres poderiam ser compensados o que sugere que compostos antioxidantes de alimentos e dos suplementos poderiam beneficiar a saúde mediante a anulação do excesso de produção de radicais livres.

Tem havido um grande número de investigações sobre antioxidantes e o resgate do dano oxidativo declarado às macromoléculas subsequentemente. No entanto, as conclusões que emanam de modelos experimentais in vitro e in vivo não têm qualquer relevância para a função fisiológica normal e, portanto, a significância para o risco de desenvolver uma doença crônica ou afetar o processo de envelhecimento tem um efeito nulo (1). O peróxido de hidrogênio é a substância imediatamente óbvia empregada em tais investigações com milhares de artigos na literatura médica e científica reportando-o como causal de danos macromoleculares e da toxicidade celular grave. A demonstração da toxicidade celular baseia-se empregando os níveis de peróxido de hidrogênio que excedem em muito aos observados em condições fisiológicas normais, caso contrário, é citado que em níveis mais baixos o fenômeno não é detectável. A hipótese de que é avançado e é justificado que os níveis elevados de peróxido de hidrogênio são necessários de modo a demonstrar o efeito tóxico que o peróxido de hidrogénio tem sobre as células e na complementação de macromoléculas. As experiências adicionais investigam os níveis celulares de catalase e glutationa peroxidase, que funcionam para regular o nível de peróxido de hidrogênio, e postulam também que estes sistemas enzimáticos previnem o dano celular, que o peróxido de hidrogênio pode causar. Mas em contraste com isto, o peróxido de hidrogênio não é um composto tóxico em níveis fisiológicos (1).

Este comentário discute em breve o papel destes segundos mensageiros na regulação do metaboloma, em termos de a formação de radicais como um contribuinte essencial para a regulação fisiológica normal dos sistemas de bioenergia sub-celular; regulação da proteólise; ativação da transcrição; ativação enzimática; alterações do DNA mitocondrial; regulação do metabolismo redox e a diferenciação das células (1).

Visão histórica e contradições

Historicamente, Harman (6) em 1956 a hipótese de que os radicais livres (também chamado de formação de radicais de oxigênio) era um dos principais contribuintes prejudiciais para o processo de envelhecimento e para as doenças degenerativas, devido ao seu ataque sobre os constituintes celulares (macromoléculas, como ADN, proteínas, membranas celulares) e tecidos conjuntivos. Um extenso conjunto de experimentos a seguir receberam um forte apoio para a hipótese de que os radicais livres eram causais para o dano oxidativo. Boveris e Chance (7) em 1973 mostrou que grandes quantidades de ânions de superóxido gerados pela cadeia de transporte elétrico mitocondrial durante a fase de fosforilação oxidativa do ciclo de Krebs, em que a coenzima Q10 é redutora do complexo I e II e tem oxidação pelo complexo III. Além disso, Chance e colegas (8), em seguida, relataram em 1979 estimaram que 1 a 3% do oxigênio inspirado foi convertido para ROS, o que seria de fato tóxico para as células. No entanto, experimentos de Chance foram contrapostos quando Staniek e Nohl (9) em 2000 e St-Pierre e colaboradores (10), em 2002, demonstraram que não é observado que a respiração mitocondrial intacta normal produz altas concentrações de ROS e que as extrapolações anteriores do ânion superóxido e peróxido de hidrogênio foram superestimados em várias ordens de magnitude. Por conseguinte, as elevadas quantidades de ROS não foram produzidos em mitocôndrias que respiram normal e fisiologicamente em humanos e que o metaboloma celular humano firmemente regula a produção de ROS / RNS. Este, em seguida, indica que o dano oxidativo não ocorre a menos que o sistema seja induzido a fazê-lo sob uma configuração experimental não fisiológica.

Está o dano oxidativo envolvido no transtorno depressivo?

Em uma recente revisão por Tobe (11), as investigações sobre a disfunção mitocondrial e o dano oxidativo no transtorno depressivo maior foram consideradas. Os estudos em humanos descritos nessa revisão foram baseadas em imagens do cérebro capturado através de ressonância magnética e estudos histológicos post mortem. Sugeriu-se que o tamanho reduzido de cérebro, diminuição da densidade de células gliais e tamanho neuronal ligado com o distúrbio depressivo maior, transtorno bipolar ou esquizofrenia eram devido ao stress oxidativo. Não houve nenhuma explicação científica ou mecanicista que confirmasse esta sugestão, tampouco isso foi associado a um excesso da produção sistêmica de radicais livres. A base da discussão foi revertida a estudos com animais, que tinham estabelecido um ambiente não-fisiológico que foi causal para o aumento da produção de ROS, para a inibição da respiração mitocondrial e dano oxidativo ao DNA (12-14). Tais investigações reforçam e reiteram que o dano oxidativo não ocorre em condições fisiológicas normais. O dano celular, em alusão a essas investigações ocorre em um conjunto de experiências com produções anormais induzidos de ROS / RNS.

A terapia antioxidante é benéfica?

Experiências recentes adicionais por outros (15) têm questionado o papel da suplementação de antioxidantes, sugerindo que a introdução de antioxidantes pode causar estresse induzido por antioxidantes uma vez que estes compostos sobrecarregam a produção de radicais livres do corpo perturbando o equilíbrio redox celular. Muitos investigadores relatam benefícios pela administração de antioxidantes, no entanto, existem apenas alguns que questionam os possíveis efeitos prejudiciais (16). Os radicais livres têm sido designados e repetidamente relatados como entidades químicas prejudiciais, em grande parte e, como tal, têm um impacto negativo sobre o metabolismo celular e da mitocôndria e, por conseguinte, são causais para o dano oxidativo macromolecular (16). No entanto, tem sido relatado que as ROS e RNS participam em funções específicas e desempenham um papel importante na transdução de sinal em muitos eventos fisiológicos (1-3, 9,10). Tanto as ROS como as RNS desempenham um papel importante na transdução de sinal de receptores de citocina, receptores de tirosina, serina / treonina-quinases, receptores acoplados em proteínas G, os receptores de canais iónicos ligados em resposta a angiotensina II, citocinas, glutamato, fator de crescimento epidérmico, o crescimento endotelial vascular fator, fator de necrose tumoral alfa e fator de crescimento derivado das plaquetas (15, 16). Além disso, o peróxido de hidrogénio é um agente mitogênico reconhecido (1).

Villanueva e Kross (15) formam o argumento de que o excesso de consumo de antioxidantes administrados podem sobrecarregar a função celular de ROS / RNS e, portanto, diminuir a sua função biológica dentro das células. Esta ação deletéria em seguida, passa para interferir com os processos e requisitos celulares normais, interrompendo atividade bioquímica e fisiológica necessária para a função celular normal. Eles listam nove ensaios indicando que não houve efeito da suplementação com antioxidantes e seis ensaios que encontraram efeitos nocivos de suplementação antioxidante contra doze que relataram um benefício (15). Este corpo de evidências levanta uma consulta adicional e preocupação quanto aos benefícios de suplementação de antioxidantes em comparação com segurança.

A questão não pode ser somente se a suplementação com antioxidantes é benéfica ou prejudicial, mas existe um efeito antioxidante? O que foi relatado aos antioxidantes é que são referidos na literatura podem também ser designados como pró-oxidantes, induzindo a formação de peróxido de hidrogênio, um requisito bioquímico necessário para a função celular ótima. Seria, portanto, supor que os antioxidantes promovem o metabolismo celular saudável, proporcionando uma atividade oxido-redutase regulamentada. A coenzima Q10 é um exemplo disso. A coenzima Q10 é uma componente chave da seção de fosforilação oxidativa da produção de energia e da cadeia de transporte de elétrons, bem como a atividade de outra organela oxido-redutase (3). A coenzima Q10 foi rotulada como estritamente antioxidante, no entanto, ela também tem uma função pró-oxidante por meio da formação do ânion de superóxido e de peróxido de hidrogênio o que é um fator importante no seu modo benéfico de atividade (3).

Reprise

O metaboloma humano é uma expressão de um equilíbrio dinâmico finamente afinado, o qual é composto por milhares de reações anabólicas e catabólicas e todos os sistemas celulares são finamente regulados. No entanto, não há nenhuma máquina perfeita e pode ocorrer mau funcionamento (1). Se há uma pequena inadequada fuga de radicais livres, a mitocôndria ou as células podem ser danificadas e vão entrar em apoptose (morte) e não podem continuar a funcionar em um estado comprometido como sugerido por alguns autores (17,18). Atualmente, não existem ensaios clínicos cegos em humanos estabelecendo que a excessiva produção sistêmica de espécies reativas de oxigênio como a principal causa do envelhecimento ou de doenças associadas (1).

A crença normativa de que a produção de ROS e RNS leva a modificação deletéria aleatória de espécies macromoleculares, mitocôndrias e do metabolismo celular e que o dano oxidativo é um dos principais contribuintes para o envelhecimento e doenças afins sistêmicas é insustentável. Além disso, a administração de antioxidantes tais como vitamina A, C, E, compostos encontrados em ervas ou coenzima Q10 para poder melhorar o stress oxidativo tem vício de origem. ROS e RNS são produtos do metabolismo celular normal e são necessários para o funcionamento fisiológico normal do organismo.

Além disso, considere como um mau funcionamento extremo dos sistemas de ânions superóxido / óxido nítrico (NO) o que é frequentemente citado em apoio à teoria dos danos dos radicais livres. O primeiro, é o choque séptico, que afeta um pequeno número de indivíduos surgido a partir de células fagocitárias que sobre-produzem os radicais, na sequência de uma infecção microbiana, que leva a uma hipotensão arterial implacável com risco de vida a não ser que a infecção causadora seja resolvida. Em um segundo exemplo, a visão alternativa é exemplificada pela doença granulomatosa crônica, uma doença rara por imunodeficiência resultante de uma mutação (phox 67) que se caracteriza pela incapacidade dos neutrófilos em responder adequadamente a uma infecção microbiana. As células do sistema imunitário sub-produzem os ânions superóxido / óxido nítrico e a maioria dos doentes morre de uma implacável infecção em idade precoce, como resultado do déficit.

Conclusão

Os antioxidantes também podem atuar como pró-oxidantes (por exemplo ácido ascórbico), portanto redirecionar a ação destas moléculas como moléculas oxido-redutoras pode servir aos investigadores com um modo de ação mais adequado para investigações adicionais sobre eficácia. Os compostos antioxidantes ainda comercializados desempenham um papel vital e deveriam ser incluídos em uma prescrição para saúde. No entanto, a pesquisa adicional clinicamente relevante é necessária, porém, se considera que o progresso evolutivo dos seres humanos se tornou dependente da produção de ROS e formação de RNS. A reavaliação da teoria antioxidante e um novo paradigma de pensamento nesse campo é certamente necessário.